Hành trình khám phá tế bào T điều hòa: Những vệ binh thầm lặng của hệ miễn dịch

Tác giả: Trần Thanh Loan, Phan Thị Hằng Giang, Trần Đình Bình

Bộ môn Miễn dịch – Sinh lý bệnh, Trường Đại học Y – Dược, Đại học Huế
Bộ môn Vi sinh, Trường Đại học Y -Dược, Đại học Huế

1. Phát hiện nghịch lý miễn dịch

Hệ miễn dịch của chúng ta là một đội quân tinh nhuệ, một lực lượng bảo vệ phi thường có khả năng nhận diện và tiêu diệt vô số mầm bệnh xâm lược, từ virus, vi khuẩn đến các tế bào ung thư. Tuy nhiên, sức mạnh to lớn này cũng tiềm ẩn một mối nguy hiểm chết người: nếu không được kiểm soát chặt chẽ, đội quân này có thể quay lại tấn công chính các mô và cơ quan của cơ thể, gây ra các bệnh tự miễn tàn khốc. Giống như một đội quân hùng mạnh cần những người chỉ huy sáng suốt để giữ kỷ luật, hệ miễn dịch cũng cần một cơ chế điều hòa tinh vi để duy trì sự cân bằng.

Vào năm 1961, nhà miễn dịch học Jacques Miller đã tình cờ phát hiện ra một nghịch lý quan trọng, đặt nền móng cho một trong những cuộc khám phá quan trọng nhất của y học hiện đại [1]. Trong một thí nghiệm tưởng chừng như đơn giản, ông đã phẫu thuật cắt bỏ tuyến ức – một cơ quan lúc bấy giờ bị coi chỉ là một “kho chứa các tế bào lympho trưởng thành” không có chức năng – ở những con chuột ngay sau khi sinh (thủ thuật d3Tx). Kết quả thật khó hiểu:

• Đúng như dự đoán, những con chuột này bị suy giảm miễn dịchnghiêm trọng, không thể chống lại mầm bệnh hay đào thải mảnh ghép lạ.
• Thế nhưng, một cách nghịch lý, chúng lại mắc phải một căn bệnh tự miễnhệ thống gây chết người, với các triệu chứng giống hệt bệnh “Ghép chống lại Vật chủ” (Graft-versus-Host Disease), nơi hệ miễn dịch tấn công chính cơ thể.

Làm thế nào một sinh vật vừa bị suy giảm miễn dịch lại có thể chết vì phản ứng miễn dịch quá mức? Nghịch lý này đã đặt ra một dấu chấm hỏi to lớn cho ngành miễn dịch học và khởi đầu cho một cuộc hành trình khám phá kéo dài hàng thập kỷ để tìm ra những “vệ binh thầm lặng” có nhiệm vụ giữ cho đội quân miễn dịch luôn tuân thủ kỷ luật, một hành trình mà những nỗ lực ban đầu đã vấp phải sự hoài nghi và gần như bị lãng quên.

2. Một ý tưởng bị lãng quên và một tiếng nói đơn độc

Vào thời điểm đó, khái niệm về “tế bào T ức chế” – những tế bào có khả năng kìm hãm phản ứng miễn dịch – đã từng tồn tại. Tuy nhiên, do thiếu các bằng chứng thuyết phục và các dấu ấn phân tử rõ ràng, ý tưởng này dần bị cộng đồng khoa học bác bỏ và lĩnh vực nghiên cứu này gần như bị bỏ rơi.

Giữa bối cảnh đó, Shimon Sakaguchi, một nhà nghiên cứu người Nhật Bản, đã kiên trì đi ngược dòng. Lấy cảm hứng từ công trình của Miller, Sakaguchi đưa ra giả thuyết rằng phải có một loại tế bào “điều hòa” chuyên biệt bị thiếu hụt ở những con chuột bị cắt tuyến ức, và sự thiếu vắng này chính là nguyên nhân gây ra căn bệnh tự miễn. Ngay từ năm 1982, các thí nghiệm của ông đã cung cấp bằng chứng cụ thể đầu tiên: những con chuột bị suy giảm miễn dịch (d3Tx hoặc nu/nu) đã phát triển bệnh tự miễn ở nhiều cơ quan khi được truyền các tế bào T đã được loại bỏ một cách đặc hiệu nhóm tế bào con Lyt-1+ [2]. Điều này cho thấy chính một nhóm tế bào T cụ thể có vai trò ngăn chặn bệnh tự miễn, đặt nền móng cho cuộc tìm kiếm của ông sau này.

Sau hơn một thập kỷ miệt mài, vào năm 1995, ông đã tạo ra một đột phá mang tính lịch sử. Sakaguchi xác định được một nhóm nhỏ các tế bào T, mang trên bề mặt cả hai dấu ấn phân tử là CD4+ và CD25+, có khả năng ngăn chặn hoàn toàn bệnh tự miễn khi được truyền vào những con chuột bị suy giảm miễn dịch. Khám phá này đã “hồi sinh” lại lĩnh vực nghiên cứu về các tế bào điều hòa. Tuy nhiên, phần lớn cộng đồng khoa học vẫn còn hoài nghi. Họ cần một bằng chứng phân tử chắc chắn hơn, một cơ chế điều khiển then chốt vẫn còn là bí ẩn, và lời giải đáp cuối cùng lại đến từ một nguồn không ai ngờ tới: một dòng chuột đột biến ốm yếu được phát hiện từ nhiều thập kỷ trước.

Bài báo năm 1995 của Sakaguchi là minh chứng đầu tiên cho thấy một nhóm nhỏ các tế bào T CD4+ biểu hiện CD25 (còn gọi là chuỗi alpha của thụ thể IL-2) là thiết yếu để duy trì sự tự dung nạp miễn dịch, ngăn hệ miễn dịch tấn công chính cơ thể [3].

3. Chuột Scurfy – manh mối từ một nguồn bất ngờ

Song song với câu chuyện của Sakaguchi, một manh mối quan trọng khác là một sự tình cờ của tiến hóa. Vào những năm 1940, tại Phòng thí nghiệm Quốc gia Oak Ridge, Tennessee, trong quá trình nghiên cứu liên quan đến Dự án Manhattan, các nhà khoa học đã phát hiện một dòng chuột đột biến được đặt tên là “scurfy” (nghĩa là “có vảy”).  [4]. Những con chuột đực scurfy mang một lời nguyền di truyền:

• Chúng mắc một hội chứng tự miễn tăng sinh tế bào lympho nghiêm trọng.
• Các triệu chứng bao gồm da có vảy, lá lách và hạch bạch huyết phình to, và chúng chỉ sống được vài tuần.
• Các nhà khoa học sớm xác định được rằng gen đột biến này nằm trên nhiễm sắc thể X.

Vào những năm 1990, Mary Brunkow và Fred Ramsdell, hai nhà nghiên cứu tại công ty công nghệ sinh học Celltech Chiroscience, đã nhận ra rằng con chuột scurfy có thể nắm giữ những manh mối quan trọng. Nếu họ có thể hiểu được cơ chế phân tử đằng sau căn bệnh của chúng, họ có thể có được những hiểu biết quyết định về cách các bệnh tự miễn phát sinh. Họ đã bắt tay vào một nhiệm vụ cực kỳ khó khăn: tìm kiếm gen đột biến scurfy. Nhiệm vụ này, với công nghệ thời bấy giờ, không khác gì “mò kim đáy bể” trong một chuỗi DNA dài 170 triệu cặp base của nhiễm sắc thể X, nhưng sau nhiều năm làm việc cật lực, họ đã tiến rất gần đến câu trả lời, chuẩn bị cho một khoảnh khắc “Eureka!” sẽ kết nối tất cả các mảnh ghép lại với nhau.

4. Khoảnh khắc “Eureka!”

Đây chính là cao trào của câu chuyện. Vào năm 2001, sau nhiều năm kiên trì, Brunkow và Ramsdell cuối cùng đã xác định thành công gen đột biến ở chuột scurfy. Họ đặt tên cho nó là FOXP3 [5]. Ngay sau đó, họ đã có hai khám phá chấn động:

1. Họ đã chứng minh rằng đột biến ở gen FOXP3 ở người chính là nguyên nhân gây ra hội chứng IPEX – một căn bệnh tự miễn hiếm gặp nhưng cực kỳ nghiêm trọng ở các bé trai.
2. Phát hiện này đã tạo ra một sợi dây liên kết trực tiếp giữa con chuột scurfy và những bí ẩn của hệ miễn dịch người.

Và rồi, vào năm 2003, tất cả các mảnh ghép đã khớp vào nhau một cách hoàn hảo. Ba nhóm nghiên cứu độc lập – do Shimon Sakaguchi, Alexander Rudensky, và Fred Ramsdell đứng đầu – đã đồng thời công bố các bài báo chứng minh rằng: FOXP3 chính là “công tắc bậc thầy” (master switch) điều khiển sự phát triển và chức năng của các tế bào T điều hòa (Treg) CD4+CD25+ mà Sakaguchi đã tìm ra nhiều năm trước. FOXP3 chính là người chỉ huy chính của các Treg. Nó điều khiển chương trình phát triển của tế bào và khả năng ức chế tế bào miễn dịch khác bằng cách kích hoạt các phân tử như CTLA‑4, IL‑10 và TGF‑β. Khi FOXP3 hoạt động trơn tru, các Treg giữ cho hệ miễn dịch cân bằng, nhưng khi công tắc này hỏng, Treg thất bại trong việc kiểm soát, và hệ miễn dịch lập tức rối loạn, gây ra các bệnh tự miễn nghiêm trọng như IPEX. Giải Nobel Y sinh học năm 2025 đã vinh danh khám phá tế bào Treg của ba nhóm nghiên cứu độc lập này.

Đây là bằng chứng phân tử cuối cùng mà cộng đồng khoa học đang chờ đợi. Nó xác nhận một cách không thể chối cãi rằng tế bào Treg là một dòng tế bào riêng biệt, có vai trò thiết yếu trong việc duy trì cân bằng miễn dịch, và FOXP3 là yếu tố phiên mã cốt lõi quyết định số phận của chúng. Hai câu chuyện song song – một từ việc quan sát chức năng miễn dịch, một từ di truyền học – cuối cùng đã hội tụ tại một gen duy nhất, và với danh tính cùng cơ chế điều khiển của Treg đã được làm sáng tỏ, các nhà khoa học giờ đây có thể bắt đầu tìm hiểu xem những “vệ binh” này thực hiện nhiệm vụ của mình như thế nào.

5. Những “vệ binh” này hoạt động như thế nào?

Tế bào Treg sử dụng nhiều chiến thuật tinh vi để “hạ nhiệt” hệ miễn dịch và ngăn chặn các cuộc tấn công nhầm mục tiêu. Chúng hoạt động như những nhà ngoại giao và cảnh sát trưởng, duy trì trật tự thông qua nhiều cơ chế khác nhau. Sự hiểu biết sâu sắc về các cơ chế này không chỉ thỏa mãn trí tò mò khoa học mà còn mở ra những con đường hoàn toàn mới cho việc điều trị bệnh ở người. Dưới đây là ba cơ chế chính [6]:

6. Từ khám phá đến trị liệu: hai mặt của đồng xu Treg

Việc khám phá ra Tregs đã tạo ra một cuộc cách mạng trong y học, mang đến một cách tiếp cận hoàn toàn mới: điều chỉnh hệ miễn dịch thay vì chỉ tăng cường hay ức chế nó một cách toàn diện [7]. Tùy thuộc vào từng loại bệnh, các nhà khoa học có thể áp dụng hai chiến lược trị liệu hoàn toàn trái ngược nhau, giống như hai mặt của một đồng xu [8].

6.1. Tăng cường Tregs (trong bệnh tự miễn & ghép tạng):

– Vấn đề: Trong các bệnh tự miễn (như lupus, viêm khớp dạng thấp) hoặc khi ghép tạng, hệ miễn dịch tấn công nhầm các mô của cơ thể hoặc cơ quan được ghép. Nguyên nhân thường là do số lượng hoặc chức năng của Tregs bị suy giảm.

– Mục tiêu: Tăng cường “lực lượng vệ binh” để lập lại trật tự.

– Chiến lược:

▪ Liệu pháp tế bào nuôi cấy: Lấy tế bào Treg từ bệnh nhân, nhân lên với số lượng lớn trong phòng thí nghiệm rồi truyền trở lại cơ thể [9, 10].

▪ Sử dụng liều thấp IL-2: Vì Tregs rất nhạy cảm với IL-2, việc dùng liều thấp cytokine này có thể thúc đẩy sự phát triển của chúng một cách chọn lọc mà không kích hoạt mạnh các tế bào T chiến binh [11].

6.2. Ức chế Tregs (trong ung thư):

– Vấn đề: Các khối u rất “khôn ngoan”. Chúng thường thu hút một lượng lớn Tregs đến xung quanh để tạo ra một “lá chắn” miễn dịch, bảo vệ chúng khỏi sự tấn công của các tế bào T chiến binh.

– Mục tiêu: Phá vỡ “lá chắn” bảo vệ của khối u để hệ miễn dịch có thể tiêu diệt các tế bào ung thư.

– Chiến lược:

▪ Làm suy yếu hoặc loại bỏ Tregs tại khối u: Các nhà khoa học đang phát triển các loại thuốc có thể nhắm mục tiêu và làm giảm số lượng hoặc chức năng của Tregs bên trong khối u [12].

▪ Liệu pháp ức chế điểm kiểm soát (Checkpoint Inhibitors): Các loại thuốc như kháng thể anti-CTLA-4 không chỉ kích hoạt tế bào T chiến binh mà còn có thể làm suy yếu Tregs, giúp “dỡ bỏ lá chắn” và giải phóng sức mạnh chống ung thư của hệ miễn dịch [13].

7. Tương lai của việc điều hòa miễn dịch

Hành trình khám phá tế bào T điều hòa là một câu chuyện khoa học kinh điển: từ một nghịch lý khó hiểu trong thí nghiệm của Jacques Miller, qua sự kiên trì đơn độc của Shimon Sakaguchi, đến khoảnh khắc “Eureka!” kết nối hai lĩnh vực di truyền học và miễn dịch học nhờ công trình của Mary Brunkow và Fred Ramsdell. Câu chuyện này là một minh chứng hùng hồn cho tầm quan trọng của nghiên cứu cơ bản và sự bền bỉ của các nhà khoa học trong việc theo đuổi những câu hỏi lớn.

Ngày nay, việc khai thác sức mạnh của Tregs không còn là lý thuyết. Hàng trăm thử nghiệm lâm sàng đang được tiến hành trên toàn thế giới, thử nghiệm các liệu pháp tăng cường Tregs để chữa bệnh tự miễn và ngăn thải ghép, cũng như các liệu pháp ức chế Tregs để chống lại ung thư. Chúng ta đang bước vào một kỷ nguyên mới của y học, nơi việc điều trị không chỉ là tiêu diệt mầm bệnh mà còn là tái lập lại sự cân bằng tinh vi của chính hệ miễn dịch trong cơ thể. Tương lai của việc điều trị nhiều căn bệnh nan y có thể nằm ở việc học cách chỉ huy những “vệ binh thầm lặng” này.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Miller JF. The discovery of the immunological function of the thymus. Immunol Today. 1991 Jan;12(1):42-5. doi: 10.1016/0167-5699(91)90111-6.
2. Sakaguchi S, Takahashi T, Nishizuka Y. Study on cellular events in post-thymectomy autoimmune oophoritis in mice. II. Requirement of Lyt-1 cells in normal female mice for the prevention of oophoritis. J Exp Med. 1982 Dec 1;156(6):1577-86. doi: 10.1084/jem.156.6.1577.
3. Sakaguchi S, Sakaguchi N, Asano M, Itoh M, Toda M. Immunologic self-tolerance maintained by activated T cells expressing IL-2 receptor alpha-chains (CD25). Breakdown of a single mechanism of self-tolerance causes various autoimmune diseases. J Immunol. 1995 Aug 1;155(3):1151-64.
4. The science behind the Nobel prize. https://isbscience.org/news/our-people/the-science-behind-the-nobel-prize (truy cập ngày 20 tháng 10 năm 2025).
5. Bennett CL, Christie J, Ramsdell F, Brunkow ME, Ferguson PJ, Whitesell L, Kelly TE, Saulsbury FT, Chance PF, Ochs HD. The immune dysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked syndrome (IPEX) is caused by mutations of FOXP3. Nat Genet. 2001 Jan;27(1):20-1. doi: 10.1038/83713.
6. Schmidt A, Oberle N, Krammer PH. Molecular mechanisms of treg-mediated T cell suppression. Front Immunol. 2012 Mar 21;3:51. doi: 10.3389/.2012.00051.
7. Fisher MS, Sennikov SV. T-regulatory cells for the treatment of autoimmune diseases. Front Immunol. 2025 Feb 4;16:1511671. doi: 10.3389/fimmu.2025.1511671.
8. Miyara M, Wing K, Sakaguchi S. Therapeutic approaches to allergy and autoimmunity based on FoxP3+ regulatory T-cell activation and expansion. J Allergy Clin Immunol. 2009 Apr;123(4):749-55; quiz 756-7. doi: 10.1016/j.jaci.2009.03.001.
9. Dong S, Hiam fimmu -Galvez KJ, Mowery CT et al. The effect of low-dose IL-2 and Treg adoptive cell therapy in patients with type 1 diabetes. JCI Insight. 2021 Sep 22;6(18):e147474. doi: 10.1172/jci.insight.147474.
10. Stoops J, Morton T, Powell J et al. Treg cell therapy manufacturability: current state of the art, challenges and new opportunities. Front Immunol. 2025 May 23;16:1604483. doi: 10.3389/fimmu.2025.1604483.
11. Meguri Y, Asano T, Yoshioka T et al. Responses of regulatory and effector T-cells to low-dose interleukin-2 differ depending on the immune environment after allogeneic stem cell transplantation. Front Immunol. 2022 Aug 2;13:891925. doi: 10.3389/fimmu.2022.891925.
12. Marangoni F, Zhakyp A, Corsini M et al. Expansion of tumor-associated Treg cells upon disruption of a CTLA-4-dependent feedback loop. Cell. 2021 Jul 22;184(15):3998-4015.e19. doi: 10.1016/j.cell.2021.05.027.
13. Sharma A, Subudhi SK, Blando J et al. Anti-CTLA-4 Immunotherapy Does Not Deplete FOXP3+ Regulatory T Cells (Tregs) in Human Cancers. Clin Cancer Res. 2019 Feb 15;25(4):1233-1238. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-18-0762.